糖尿病认知功能障碍生物标志物的研究进展

摘要糖尿病认知功能障碍是糖尿病重要的中枢神经系统并发症。随着人口老龄化进程的加快糖尿病及认知障碍的患病率逐年攀升由此带来的社会经济负担日益加重。目前2型糖尿病认知功能障碍的发病机制尚未完全明确临床诊断仍缺乏特异性生物学标志物。本文围绕糖尿病认知功能障碍的发病机制从阿尔茨海默病病理、胰岛素信号通路、血管病理、糖脂代谢异常、炎症与氧化应激、脑实质损害等多个维度系统回顾相关潜在生物学标志物的研究现状以期为该病的早期诊断、精准治疗及预后评估拓展新思路。糖尿病是阿尔茨海默病公认的危险因素研究报道2型糖尿病可使痴呆症患病风险增加近2倍轻度认知障碍风险增加约1.5倍。2型糖尿病认知功能障碍的发病机制复杂胰岛素主要通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白PI3K/AKT/mTOR途径调节机体糖代谢并通过其下游信号通路调控多种蛋白质磷酸化过程进而影响突触可塑性及认知功能。胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心特征而脑胰岛素抵抗被认为是2型糖尿病与阿尔茨海默病病理机制重叠的核心环节。阿尔茨海默病的典型病理特征为β-淀粉样蛋白Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化由于两者的代谢过程均与胰岛素信号传导异常密切相关因此阿尔茨海默病也被称为“3型糖尿病”。此外2型糖尿病还与血管性认知功能障碍及痴呆密切相关脑微血管功能障碍在其发病过程中发挥重要作用。近年来尽管相关发病机制的研究取得了一定进展临床指南也不断更新病理、影像学等领域的相关标志物亦有报道但目前对2型糖尿病认知功能障碍的精确诊断和规范化管理仍面临诸多挑战。本文从不同视角出发系统回顾其广泛的发病机制重点聚焦胰岛素抵抗相关的血液及脑脊液生物标志物为疾病的早期识别、干预及管理提供理论依据。一、阿尔茨海默病与胰岛素抵抗相关生物标志物一Aβ和Tau蛋白异常脑脊液中Aβ42、总Taut-Tau及磷酸化Taup-Tau是目前公认的阿尔茨海默病诊断性标志物。Aβ主要包括Aβ40和Aβ42两种亚型其中Aβ42具有更强的神经毒性是阿尔茨海默病患者大脑老年斑的主要组成成分可直接损害神经突触的结构与功能。临床研究表明脑脊液Aβ42/40比值较单独检测Aβ42对阿尔茨海默病的诊断价值更高特异性和敏感性均更优。Tau蛋白是主要的微管相关蛋白可与微管蛋白结合形成微管结构维持细胞骨架的稳定性其异常磷酸化后可自身聚集形成神经元纤维缠结导致神经元微管结构破坏、功能受损最终引发脑神经退行性病变。生理状态下胰岛素可通过PI3K/AKT信号通路上调淀粉样前体蛋白APP的O-乙酰葡萄糖胺O-GlcNAc糖基化修饰从而减少Aβ的生成。当发生胰岛素抵抗时胰岛素信号传导受阻导致Aβ生成过多过量的Aβ又会与胰岛素竞争结合胰岛素受体进一步干扰PI3K/AKT通路的激活使糖原合成酶激酶3βGSK-3β活性升高最终加剧Tau蛋白的过度磷酸化。除脑脊液p-Tau外近期一项大型纵向研究显示采用免疫磁减量技术可非侵入性检测血浆中Tau蛋白181位点的磷酸化水平p-Tau181该指标与阿尔茨海默病痴呆呈独立相关且具有较高的特异性和敏感性。目前国内相关防治共识已明确提出Aβ42、Aβ42/40比值、t-Tau及p-Tau181是诊断糖尿病患者认知功能障碍的重要辅助标志物。上述标志物大多可通过酶联免疫吸附法ELISA进行检测其中血浆p-Tau181水平有望成为预测Tau病理改变的良好指标。二胰淀素分泌异常胰淀素是一种多肽类激素与胰岛素共同由胰腺β细胞分泌以旁分泌方式负性调控胰岛素的分泌。肥胖、糖尿病前期及2型糖尿病胰岛素抵抗人群常伴随胰淀素水平升高过量的胰淀素可与大脑中的Aβ形成混合斑块诱导神经退行性变进而促进阿尔茨海默病的发生。此外胰淀素沉积于脑血管壁时还可损伤内皮细胞屏障导致脑白质损伤、微出血及血管周围星形胶质细胞募集而血浆载脂蛋白E4ApoE4可显著加剧这一病理过程。临床数据显示胰淀素类似物能够显著减轻肥胖患者的体重改善胰岛素抵抗且耐受性良好。这些研究证据提示胰淀素在糖尿病认知功能障碍的发病中发挥重要作用有望成为潜在的干预靶点。目前可通过ELISA法检测血浆胰淀素水平未来需开展大样本干预研究明确其血浆水平变化是否可特异性反映认知功能状态。三糖原合成酶激酶3活性异常糖原合成酶激酶3GSK-3是胰岛素PI3K/AKT信号传导途径中调控糖原合成的关键酶主要分为α、β两种亚型其中GSK-3β在脑组织中含量极为丰富。如前所述Aβ可激活GSK-3进而促进Tau蛋白磷酸化因此GSK-3可作为Aβ与Tau之间的分子连接纽带。此外GSK-3还可通过损害微管稳定性、破坏细胞骨架、异常激活mTOR/自噬轴及干扰线粒体能量代谢等途径参与神经退行性疾病的发生发展。一项临床研究显示相较于年龄、ApoEε4基因携带状态及嗅觉功能等因素血清GSK-3β在识别2型糖尿病患者轻度认知障碍中的效率更高。由于GSK-3β在脑组织中高表达且与胰岛素抵抗及Tau病理密切相关其活性检测及靶向干预对2型糖尿病认知功能障碍的早期识别及治疗具有重要的潜在价值。四胰岛素降解酶活性异常胰岛素降解酶IDE是胰岛素信号传导下游的重要靶点不仅可降解胰岛素还能降解Aβ、胰高糖素、胰淀素及胰岛素样生长因子等多种蛋白质。当发生胰岛素抵抗时高水平的胰岛素与Aβ竞争结合IDE导致Aβ清除减少并在脑组织中积聚最终引发神经变性。在2型糖尿病和阿尔茨海默病中高血糖和Aβ可通过IDE的氧化修饰这一共同途径导致突触功能障碍。临床研究发现2型糖尿病患者的IDE活性及胰岛素清除率显著低于健康对照组而血浆胰岛素水平则明显升高。这些研究提示IDE在糖尿病及神经退行性疾病的发病中可能发挥关键作用有望成为潜在的治疗靶点。通过ELISA法检测的血浆IDE水平在一定程度上可反映早期2型糖尿病认知功能障碍但由于IDE的底物具有广泛混杂性特异性较差因此针对组织特异性IDE亚型的研究更具临床意义。二、血管病理相关标志物一血管生长因子异常血管内皮生长因子VEGF和血管生成素Ang是两种重要的促血管生成因子在脑微血管稳态及神经功能调节中发挥关键作用。VEGF除具有促进血管生成的作用外还可直接促进成年人海马齿状回颗粒下层的神经发生以及神经前体细胞的增殖与分化并参与学习记忆回路的构建。血管生成素主要包括Ang-1和Ang-2两种亚型Ang-1可稳定内皮细胞表型促进血管成熟降低血管通透性并具有抗炎作用Ang-2则可拮抗Ang-1的信号传导破坏内皮细胞连接的完整性加剧血管损伤。研究表明脑脊液或血浆中Ang、VEGF的浓度与2型糖尿病及痴呆密切相关。在2型糖尿病患者中Ang-2/Ang-1比值升高可特异性反映血管内皮损伤针对性干预该比值有望改善血管及神经并发症。中枢神经系统血供丰富血管生长因子可通过作用于脑微血管间接或直接影响认知功能。目前可通过ELISA法检测上述因子的水平未来需开展更多研究积累其与糖尿病认知功能障碍的关联证据明确其临床应用价值。二血脑屏障损伤相关标志物血脑屏障BBB的完整性是维持脑内微环境稳定的关键其功能状态可直接反映脑微血管功能。高胰岛素血症、糖脂毒性、炎症反应等多种因素均可破坏血脑屏障的完整性导致多种血浆蛋白渗漏至脑组织。白蛋白商脑脊液与血浆白蛋白比值是评估血脑屏障通透性的经典指标在2型糖尿病患者中白蛋白商显著升高且与脑脊液中血管生成相关标志物的水平密切相关。动物实验研究表明血脑屏障通透性增加在2型糖尿病中普遍存在脑小血管疾病可能通过加剧血脑屏障损伤促进糖尿病脑病及痴呆的发生发展。2型糖尿病并发血脑屏障异常及微血管病变时常累及认知功能相关脑区白蛋白商升高提示脑微血管功能障碍进而反映认知功能受损。三、脂质异常相关生物标志物2型糖尿病患者常合并脂质代谢异常而脂质代谢紊乱是2型糖尿病代谢综合征的重要组成部分。ApoEε4等位基因携带是阿尔茨海默病的重要遗传危险因素ApoE蛋白可调节机体胆固醇代谢以及低密度脂蛋白受体相关蛋白介导的脂蛋白颗粒摄取。在脑内星形胶质细胞分泌的ApoE蛋白可将胆固醇转运至神经元同时促进APP加工生成Aβ在外周高脂血症也与认知功能损害密切相关。临床研究显示血浆低密度脂蛋白LDL升高、高密度脂蛋白HDL降低与脑内Aβ沉积相关高胆固醇血症也可能增加脑内Tau蛋白沉积。一项前瞻性研究表明血浆载脂蛋白BApoB、小密度低密度脂蛋白sdLDL水平与认知能力下降呈正相关而脂蛋白a[Lp(a)]可能具有改善认知功能的作用脂蛋白相关磷脂酶A2Lp-PLA2则与痴呆无明显关联。此外研究认为口服中链甘油三酯MCT可改善阿尔茨海默病患者的认知能力但他汀类降脂药物对认知功能的益处可能仅局限于血管疾病预防阶段。Meta分析显示LDL预测阿尔茨海默病的效力随年龄增长而逐渐减弱。上述证据表明血浆脂质水平与糖尿病认知功能障碍存在一定相关性但不同血脂成分对认知障碍的贡献度存在差异其具体机制仍需进一步明确。四、血糖水平异常相关生物标志物2型糖尿病患者存在胰岛素信号传导异常不仅会引起全身血糖水平紊乱还会导致脑内胰岛素调控的葡萄糖转运蛋白如GLUT4表达减少降低认知相关脑区的葡萄糖代谢效率并增加脑内p-Tau蛋白水平。研究显示高水平的糖化血红蛋白HbA1c和血糖变异性与2型糖尿病患者的认知功能呈负相关但相关性较弱其中高HbA1c对认知障碍的贡献度约为10%。然而最新研究结果表明强化血糖控制对认知功能无显著改善作用。此外严重低血糖也与2型糖尿病认知功能障碍密切相关其机制可能与脑组织能量代谢异常有关。糖尿病治疗过程中常伴随血糖水平波动而葡萄糖是脑组织最主要的能量来源多数研究仍支持HbA1c及血糖水平异常影响认知功能的结论但其具体作用机制及临床干预策略仍需深入探索。五、炎症与氧化应激相关生物标志物在2型糖尿病中炎症反应和氧化应激是导致血管内皮功能障碍的重要因素而线粒体过氧化、活性醛水平升高则与糖尿病神经退行性变密切相关。多种炎症因子如C反应蛋白CRP、白细胞介素1IL-1、白细胞介素6IL-6和肿瘤坏死因子αTNF-α等均可能与2型糖尿病认知功能障碍相关。长期高血糖状态下形成的晚期糖基化终产物AGEs可在一定程度上反映机体的炎症与氧化应激水平循环中的AGEs主要来源于活化的巨噬细胞。AGEs可通过结合晚期糖基化终产物受体RAGE诱导氧化应激激活一系列炎症信号通路促进Aβ生成同时Aβ也可刺激小胶质细胞合成并分泌AGEs修饰的白蛋白进一步诱导RAGE表达加剧Aβ积聚。Chen等采用自体荧光技术检测痴呆人群皮肤中的AGEs水平结果表明AGEs-RAGE系统与认知能力下降密切相关且ApoEε4基因可能参与该病理过程的调控。目前可通过免疫吸附法、气相色谱分析法等检测血浆AGEs水平。由于2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱全身炎症反应广泛存在因此寻找组织特异性炎症标志物更能精准反映认知功能状态。六、脑实质损害标志物神经丝轻链NfL是神经元轴突纤维的重要组成部分血浆NfL水平升高是神经变性的特异性标志。在2型糖尿病中血浆NfL水平可预测卒中发生风险并与HbA1c水平及神经退变程度呈正相关。胶质纤维酸性蛋白GFAP是星形胶质细胞成熟过程中的主要中间丝蛋白作为细胞骨架的重要组成部分血清GFAP可作为阿尔茨海默病的诊断标志物。研究发现2型糖尿病状态可提高血清GFAP水平预测神经认知障碍的效能。此外神经颗粒素Ng是一种突触后蛋白主要分布于神经元树突棘参与钙和钙调蛋白信号通路介导的突触可塑性、突触再生及长时程增强过程与学习记忆功能密切相关。Meta分析显示脑脊液Ng水平升高是诊断阿尔茨海默病的特异性标志物但其与2型糖尿病认知功能障碍的关联仍有待进一步探索。目前上述标志物均可通过ELISA法检测其在血液或脑脊液中的水平相对而言脑脊液标志物的特异性更高更具临床诊断价值。综上所述2型糖尿病认知功能障碍的发病机制复杂其核心是全身胰岛素抵抗引发的脑胰岛素抵抗同时叠加糖脂代谢紊乱、炎症与氧化应激、血管损伤等多种因素的共同作用。目前各类生物标志物的研究结论尚未完全统一部分标志物对认知障碍的诊断效力包括特异性、敏感性、切点值及可普及性等仍有待进一步验证其原因可能与研究对象的异质性、研究方法的差异、观察指标的不可控性及技术水平的局限性有关。此外多数研究均在疾病症状出现后开展而2型糖尿病所致的认知障碍在临床前期即已存在相关病理改变且常伴随生物学标志物的异常变化。随着影像学技术的发展功能磁共振成像fMRI、弥散张量成像DTI、18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像18F-FDG-PET等检测指标可在一定程度上评估痴呆病情但此类技术操作复杂、费用昂贵且与认知功能的特异性关联有限。因此基于发病机制的生物标志物尤其是胰岛素抵抗与阿尔茨海默病病理相关的p-Tau181及GSK-3可能为疾病诊断提供更为简捷的病因学证据。未来需开展更多聚焦疾病早期的大型纵向研究明确生物标志物与认知衰退之间的因果关系为糖尿病认知功能障碍的早期诊断、精准治疗及规范化管理提供新的思路与策略。